A medida que avanza la pandemia del VIH, se prevé que aumente el número de huérfanos. Uganda es uno de los países más afectados por la pandemia. Algunos estudios han explorado los efectos de la orfandad en el bienestar psicológico; sin embargo, la mayoría de estos estudios no han explorado las posibles vías a través de las cuales la orfandad podría afectar al bienestar psicológico. Utilizando una muestra escolar, este estudio trató de examinar las diferencias en los síntomas depresivos y la desesperanza entre huérfanos y no huérfanos en el distrito de Mukono, Uganda. El estudio también exploró el posible papel mediador del entorno familiar. En el estudio participaron 1.500 jóvenes de 10 escuelas seleccionadas al azar en el ayuntamiento de Mukono. También se recabaron datos sobre las características de los centros escolares a través de los directores o sus representantes. Se utilizaron métodos de regresión lineal para los modelos multivariantes. Se descubrió que la orfandad estaba asociada con la mala salud psicológica entre los varones. Los varones huérfanos dobles y maternos tenían un nivel significativamente más alto de desesperanza que sus homólogos no huérfanos. Los varones huérfanos dobles también tenían más síntomas depresivos, pero esta asociación estaba mediada por el entorno familiar. No se observaron diferencias entre las mujeres huérfanas y las no huérfanas. La causa y el momento de la muerte de los padres fueron importantes sólo entre los varones, y la pérdida de un progenitor a causa del VIH se asoció con peores resultados psicológicos entre los varones y no entre las mujeres. Un menor grado de conexión entre padres y tutores, la presencia de un adulto enfermo crónico en el hogar y los malos tratos en la residencia se asociaron a un mayor nivel de depresión, especialmente entre los varones. Los datos muestran que el efecto de la orfandad en los resultados psicológicos puede variar según el sexo y el tipo de resultado. Este estudio también sugiere un efecto atenuado de la orfandad sobre el bienestar psicológico entre los jóvenes escolarizados. Los programas que pretenden mejorar el bienestar psicológico entre los jóvenes deben prestar atención a las situaciones familiares de estos jóvenes.